Theo sử chép: “ngôi nhà thờ được xây cất đầu tiên bằng cây ván thô sơ nằm trên cuộc đất rộng lớn trên 3000 thước vuông, xung quanh toàn là ruộng, sình đầy nước đọng quanh năm”.
Không ai biết rõ ngày khởi sự thành lập họ đạo, nhưng theo bài tường trình đăng trên Nam Kỳ địa phận năm 1917: “lúc Đức Cha Vêrô qua đời tại Qui Nhơn năm 1799 thì bổn đạo Họ Thị Nghè cũng luân phiên đến đọc kinh cầu nguyện cho Đức Cha”.
Sự hiện diện của họ đạo Thị Nghè còn được khẳng định qua một dữ liệu khác: “Saigon cuối thế kỷ 18 đã trở thành một trung tâm văn hóa. Đồng thời với văn thơ Nôm được thông dụng tại Saigon và gần Saigon, có những trung tâm phổ biến chữ quốc ngữ trong chừng mức nhất định, đó là các họ đạo lớn và các chủng viện ở Lái Thiêu, Tân Triều, Búng, Thị Nghè, Chợ Quán”.
Thị Nghè không chỉ là một giáo xứ, mà sớm trở thành trung tâm của một trong 12 giáo hạt của giáo phận Tây Đàng Trong và là mãnh đất thuận lợi để mở chủng viện. Năm 1850. Đức Cha Ngãi (Lefèbvre) đã lập nhà trường tạm tại Họ Thị Nghè. Trong số các linh mục lui tới họ đạo trong thời gian này, có Thánh Phaolo Lê Văn Lộc để lại dấu ấn đậm nét khi làm giám đốc chủng viện Thị Nghè. Sử liệu ghi nhận trong khoảng một năm cha đã dẫn về đoàn chiên giáo hội hơn 200 tân tòng. Khi tình hình căng thẳng, Đức Cha ra lệnh giải tán chủng viện, “cha Lộc vẫn cố nán lại Saigon để gần gũi, hướng dẫn các chủng sinh của mình … Dù khó khăn, cha vẫn cố tiếp tế cho các chủng sinh bị lưu lạc … Một phụ nữ ngoại giáo thấy cha liền báo cáo với quan quân…”.
Thánh Phêrô Đoàn Công Quý, sau khi thụ phong linh mục, năm 1858 đã thi hành mục vụ tại các giáo xứ Lái Thiêu, Gia Định, Kiến Hòa, An Giang. Địa danh Gia Định được nói đến trong tiểu sử Thánh Quí chỉ một địa bàn rộng lớn, bao gồm cả khu vực Thị Nghè.
Thánh Andre Nguyễn Kim Thông cũng đã đi qua Thị Nghè. Ông là một trùm họ tại Gò Thị (Bình Định), có công che dấu Giám Mục Cuenot Thể và hi sinh nhiều tiền của để lo việc thờ phụng. Lúc bị bắt năm 65 tuổi và bị lưu đày vào miền Nam: “Ông được gặp Giám Mục Lefèbvre tại Thị Nghè”. “Kể từ khi nhận nhiệm sở, Giám Mục Lefèbvre không có chỗ ở nhất định, lúc thì ở Lái Thiêu, lúc thì ở Thị Nghè …”. “Giáo dân Thị Nghè hết lòng che dấu cho hàng giáo phẩm, giáo sĩ tránh khỏi sự bắt bớ của vua quan và đây cũng là nơi lưu lại dấu chân nhiều đấng thánh tử đạo”.
Ngoài ra, lịch sử giáo hội Việt Nam cũng ghi nhận: “Dưới triều cấm cách nghiệt ngã của Minh Mạng, Thị Nghè cũng là địa bàn thuận lợi của các cơ sở từ thiện xã hội”. Ngay từ buổi đầu của họ đạo, mặc dù gặp nhiều khó khăn thử thách, giáo xứ đã trở thành một giáo điểm truyền giáo vững chắc, đã có những yếu tố cần của một họ đạo – một chuẩn giáo xứ - được hình thành và tồn tại gần như với quá trình xây dựng Phiên trấn (Saigon) từ thế kỷ XVIII. Sau thời cấm đạo, từ năm 1859, Thị Nghè tiếp tục được Giám Mục Lefèbvre chọn làm nơi tái lập chủng viện để đào tạo linh mục. Trong hoàn cảnh mới, cơ cấu nhà đạo tại Thị Nghè có những thuận lợi cơ bản để phát triển.
Ngay từ năm 1854, Giám Mục Lefèbvre đã giao cho linh mục Antôn Triêm coi sóc họ đạo Thị Nghè. Năm 1860, cha Triêm tiếp tục nhiệm vụ trong hoàn cảnh mới. Theo bản tường trình về Địa sở Thị Nghè và theo cha Delpech thì cha Triêm ở Thị Nghè từ năm 1854 đến 1860. Kế tiếp là linh mục thừa sai Puginier được Đức Cha giao cho coi sóc các họ đạo Thị Nghè, Cầu Bông, Gò Vấp và An Nhơn, trước khi trở ra địa phận Tây Đàng Ngoài. Sau đó, thừa sai Colombert làm mục vụ trong một thời gian. Năm 1867, thừa sai Gentillon được cử làm cha sở. Tiếp theo là các thừa sai Pineau, Gauthier tạm coi Họ Thị Nghè. Năm 1869, thừa sai Martin là cha sở. Năm 1873, cha Delpech về “chánh sở Thị Nghè”. Tuy vậy, Sổ rửa tội và Sổ hôn phối của họ đạo mãi đến năm 1875 mới được ghi chép. Theo bút tích lịch sử trên thì Họ Thị Nghè nếu chưa được chính thức thành lập bằng văn bản của giáo quyền sở tại, thì cũng đã chính thức hoạt động từ năm 1875 với sổ sách quy điển của Giáo Hội.
Trước năm 1854, họ đạo Thị Nghè được các Đức Cha, các linh mục thừa sai, các cha sở, các cha Việt Nam từ họ đạo Chợ Quán đến chăm sóc và làm mục vụ. Từ năm 1854, các cha sở của giáo xứ đóng góp nhiều công sức xây dựng và phát triển họ đạo với lòng nhiệt tình truyền giáo. Các ngài đã hy sinh bản thân, gánh chịu bệnh tật, vượt qua những khó khăn nội bộ trong việc điều hành họ đạo, khôn ngoan giải quyết những vấn đề trong giao tiếp với bên ngoài để phát triển họ đạo một cách toàn diện.
Một vài hình ảnh nhà thờ xưa:
- Nhà thờ năm 1953 chưa có tháp chuông.
- Nhà thờ năm 1968 đã có tháp chuông.
- Cha Tịnh, cha Khương, cha Trâm, các nữ tu và thầy cô của trường học.
- Hội bạn Chủng sinh